Năm 1945 René cùng mẹ rời Argentina tới sống tại New York. Một năm sau đó Goscinny trở về Pháp và nhập ngũ, ông phục vụ trong tiểu đoàn bộ binh số 141 đóng tại Aubagne một thời gian ngắn rồi lại tới New York. Năm 1948, René tìm được một chân họa sĩ truyện tranh tại một xưởng nhỏ, ông hợp tác cùng với các nghệ sĩ Harvey Kurtzman, Willy Elder, John Severin và Jack Davis của nhóm Mad Magazine.

Năm 1951, nhận lời của Georges Troisfontaines, giám đốc thông tấn xã World Press, René Goscinny quay trở về Paris làm việc. Tại đây ông đã gặp họa sĩ truyện tranh Albert Uderzo, người sau này hợp tác lâu dài với René trong loạt Astérix. Bên cạnh công việc tại phân xã Paris của World Press, Goscinny cũng sáng tác cho báo Bonnes Soirées và một tạp chí dành cho phụ nữ. Ngày 6 tháng 9 năm 1956, Goscinny được André Fernez, tổng biên tập tạp chí truyện tranh Le Journal de Tintin mời làm việc vì danh tiếng biên kịch và hài hước của ông.[6] Tại đây, Goscinny đã đảm nhiệm vai trò biên kịch nội dung cho nhiều họa sĩ truyện tranh như khách như Jo Angenot (Mottie la marmotte), Dino Attanasio (Signor Spaghetti) và Albert Uderzo (Oumpah-Pah từ 1958 đến 1962, Poussin et Poussif, La Famille Moutonet). Tài năng của Goscinny đã giúp Le Journal de Tintin khôi phục lại được vị trí trong làng xuất bản truyện tranh Pháp bên cạnh đối thủ Journal de Spirou. Chính Goscinny cũng đã nói rằng ông đã làm được một khối lượng công việc khổng lồ trong thời gian ở Le Journal de Tintin.[7]

Cũng trong thời gian này, René Goscinny còn hợp tác với Morris trong loạt truyện tranh cao bồi nổi tiếng Lucky Luke (1955-1977). Năm 1959, ông cùng các đồng nghiệp của nhóm xuất bản Édifrance/Édipresse cho phát hành tạp chí truyện tranh mới Pilote. Ở số đầu tiên của tạp chí, Goscinny cùng Uderzo cho ra mắt độc giả bộ truyện tranh sau này trở thành biểu tượng văn hóa của nước Pháp, Astérix. Ông còn sáng tác bộ truyện cho thiếu nhi nổi tiếng Nhóc Nicolas (le Petit Nicolas) với những minh họa do Jean-Jacques Sempé thực hiện.

Năm 1960, Georges Dargaud mua lại tạp chí Pilote và cử Goscinny làm tổng biên tập trong thời gian 1963-1974. Ngoài loạt truyện Astérix, René Goscinny còn cho ra đời một số tác phẩm đáng chú ý khác như Dingodossiers (Gotlib minh họa) hay Iznogoud (Jean Tabary minh họa).

Ngày 5 tháng 11 năm 1977, René Goscinny qua đời đột ngột sau một cơn đau tim khi mới ở tuổi 51. Ông được an táng tại nghĩa trang Do Thái Château, Nice.